La película sigue la historia de Lilo, una joven hawaiana de 6 años que vive con su hermana mayor Nani en un pequeño pueblo de la isla de Kauai. La vida de Lilo es un poco inusual, ya que Nani se esfuerza por cuidar de ella después de que sus padres fallecieron. Un día, Lilo adopta a un perro llamado Stitch, que resulta ser un experimento genético alienígena creado para destruir todo lo que se encuentra a su paso.
Dr. Jumba Jookiba is put on trial by the United Galactic Federation for creating Experiment 626 , a destructive, near-indestructible creature. The creature escapes and crash-lands on Earth, where it is mistaken for a dog and taken to an animal shelter.